中国科学院大学化学与化工学院博士研究生刘庆菊和肖亚婷在吴丽副教授、李向军教授和何裕建教授联合指导下近期在国际知名学术刊物上连续发表了3篇关于手性化学的研究论文，较系统地分享了所取得的重要进展。

　　地球生命，无论是动物或植物，均毫无例外地选择L-氨基酸和D-核糖分别组建蛋白质和核酸生物大分子。其同型手性的起源原因至今仍是未解之谜，被美国《科学》杂志列为本世纪125个最重要的科学难题之一。

　　生命要维持正常，须将生命不需要的D-氨基酸和L-核糖从食品中剔除。对于D-氨基酸来说，这个重要的工作由D-氨基酸氧化酶（DAAO）来进行。它是一种蛋白酶，可高效专一地选择D-氨基酸作为底物催化氧化成酮酸，从而防止D-氨基酸干扰L-氨基酸的生物功能，特别是蛋白质的合成。一旦D-氨基酸被误当成L-氨基酸结合进入蛋白质，相关的疾病与衰老即将产生。最典型的例子之一是，老年性白内障即是由于蛋白质晶体的部分氨基酸由L-型变成了D-型。因此，研究DAAO如何保持其高效专一的酶活性意义重大。DAAO是一种典型的对映选择性蛋白酶，生理条件下能够特异性选择D-氨基酸，而对L-氨基酸几乎没有活性，其对D-氨基酸的反应效率是对L-氨基酸的3000-4000倍。该课题组发现改变水溶液的pH，DAAO对一些中性和碱性L-氨基酸的催化活性会明显得到提高，如对D-丙氨酸和D-脯氨酸的反应效率仅分别是对L-型的14.18和15.99倍，这证明pH能明显地调节DAAO的对映选择性。此外，特定pH条件下，DAAO对酸性L-天冬氨酸和D-天冬氨酸也具有一定的催化活性。分子模型和优化表明DAAO对L-丙氨酸活性的增强可能是由于带正电荷的氨基在碱性条件下变成电中性，导致与DAAO结合的底物L-丙氨酸的氨基和甲基的位置易于转换（图1）。该新发现对于理解酶活性中心电荷状态对DAAO的对映选择性的影响具有重要意义。此工作于2017年6月7日被接收发表于英国自然杂志子刊“Scientific Reports”（www.nature.com/articles/s41598-017-03177-y）。

　　课题组进一步研究表明，在离子液体中也能有效地改变DAAO对D-和L-氨基酸的对映选择性，这意味着外在的化学环境比较容易影响此酶的专一性，也意味着这是从手性化学角度考虑可能引起疾病与衰老的途径之一。此工作于2017年6月30日被接收发表于英国皇家化学会的期刊“RSC Advances”（DOI: 10.1039/c7ra04687a）。

　　课题组同时也研究了当L-核糖进入由D-核糖组成的天然DNA链后对生物活性的影响。研究表明，在Taq、Phanta Max DNA 聚合酶作用下，L-胸苷的引入抑制DNA的复制；在Deep Vent (exo−)、Vent (exo−)和 Therminator DNA聚合酶作用下，L-胸苷的引入仅仅减缓DNA的复制，但不引起碱基的变异和错配（图2）。这意味着DNA复制酶具有较强大的对L-核苷的自我修复能力，对生命遗传信息的稳定传递具有重要意义。此工作于2017年7月7日被接收发表于美国化学会的期刊“Bioconjugate Chemistry”（DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.7b00301）。

　　以上工作得到了国科大化学院师生的大力支持，并得到了国家自然科学基金和天然药物及仿生药物国家重点实验室开放基金的资助。

    何裕建教授是民盟北京市委员会委员、民盟中国科学院委员会副主委、民盟中国科学院大学支部主委、怀柔区第五届人大常委会委员和城市建设与环境保护委员会委员、中国科学院大学归国留学人员联谊会理事。

    李向军教授是民盟中国科学院大学盟员。

图1 不同pH时D-氨基酸氧化酶与L-和D-丙氨酸（Ala）的结合示意图

图 2 在DNA聚合酶作用下含L-胸苷的DNA复制示意图